使用氯喹CHLOROQUINE来治疗新型冠状病毒（COVID-19）: 与医学博士Raghu Chivukula的问答

这个月，法国一个针对36名患者的小型研究表明，服用混合了阿奇霉素的抗疟疾药物的患者清除病毒的速度快于对照组，此后氯喹CHLOROQUINE药物就受到了国际的关注。这则新闻点燃了人们对该药物的激情，让该药物需求增加，但许多科学家质疑人们的这种热情是否为时过早。

在这次问答中, 医学博士Raghu Chivukula, 麻省总医院肺与重症医学科的医学家, 他的大部分时间都花在了肺和溶酶体生物学的研究上 (包括在实验室中对氯喹CHLOROQUINE的使用), 解释了当前对该药物的了解及其在治疗新型冠状病毒（COVID-19）患者中的使用情况。

问: 我们最近听到新闻称氯喹CHLOROQUINE是一个治疗新型冠状病毒的“得力药物”。我们现在对该药物和新型冠状病毒都有哪些了解？

Chivukula: 新型冠状病毒（如 SARS-CoV-2）都是具有囊膜的, 意味着它们被包裹在一层宿主细胞膜内并利用受体介导的内吞作用实现病毒入侵。通过这个过程，感染的病毒颗粒最终进入到细胞里的膜结合区室内(也被称为内体)，它必须从这里逃离才能对其他地方造成伤害。这个逃离过程依赖于内体的酸化和与溶酶体的融合, 这个过程同样也需要在低pH值下才能工作。

氯喹CHLOROQUINE（CQ）属于一类被称为阳离子两亲药物的药剂（CADs）。CADs 在酸化的亚细胞区室（如：内体、溶酶体和高尔基体）中被捕获和高度浓缩. 由于这种捕获, CADs 能够在这些细胞器内增加pH值和抑制酶功能. CQ对抗原的内切溶酶体处理很可能被认为是其免疫抑制剂的活性，并且在病毒感染的细胞内有类似的机制，为阻止病毒内体的逃脱和复制提供了机会。沿着这一思路，我们几十年来受益于各种各样的CADs，它们能干扰不同种类的囊膜病毒的复制，包括流感、埃博拉病毒、HIV、登革热、寨卡病毒和试管中的丙型肝炎。

问: 为什么大家对用这种药物来治疗新型冠状病毒的热情很高？

Chivukula: 支持在治疗新型冠状病毒中使用CQ的主要根据,来自于对2002年出现的原始SARS-CoV的研究。在随后的几年中，基础病毒学研究证实了SARS-CoV依赖于内体逃脱且它的受体(ACE2)需要在高尔基体中进行处理，这两点一起让CQ成为测试的合理药物。2005年的研究证实了 CQ 在试管中抑制SARS-CoV复制的功效 ，并提供了证据证明受损的内体酸化和受损的ACE2糖基化可能是形成此结果的原因。 其他组织也报告了类似的数据。 

在这些数据的基础上，王医生和他的同事在2020年2月 和2020年3月 发表了两篇论文，检测在试管中CQ和羟氯喹CHLOROQUINE(HCQ有更广的可得性和更低的毒性)对新型SARS-CoV-2的效果。CQ在低微摩尔浓度下显著地抑制了SARS-CoV-2的复制，而HCQ在~10µM浓度下抑制该病毒复制。重要的是, 该检测还提出了一个合理治疗指数建议, 这些药物浓度至少比报告的细胞毒性剂量低10倍。 

如果一直在关注新闻，你可能已经看到了特朗普总统对混合使用羟氯喹CHLOROQUINE和阿奇霉素治疗（他称之为“H和A”）表现出极大的热情。这种药物组合在法国一个人数非常少的患者群体中做了研究, 在该研究中它表明增加了鼻部病毒的清除率。这项研究存在几个值得注意的方法论问题，包括它的研究规模小、缺乏随机性、缺少qRT-PCR数据（特别是在对照组中）、数据集中可能有假阴性、多名在临床上恶化后接受HCQ治疗的患者中途退出、以及阿奇霉素的临时服用。然而，这些数据确实预示了其治疗效果的可能性，但需要更深入的研究。

问: 这种药物的使用存在哪些潜在的缺点或疑虑？

Chivukula: 对使用CQ/HCQ的热情主要存在两类疑虑： 

首先是被动方面: 这些药物可能根本无效，只是消耗了寻找其他替代治疗或实验的注意力和资源，并限制了那些需要用HCQ来控制风湿病的患者供应。有正当的理由怀疑这些药物在临床环境中可能的好处，因为它们在其他病毒感染中的临床试验效果都不佳。氯喹CHLOROQUINE在阻止流感传染的临床试验中失败，如果说其它情况的话，在HIV试验中，它们增加了病毒载量。具体就新型冠状病毒来说，最近的一项小型试验随机给30位患者服用HCQ或安慰剂，在临床结果上并没有发现明显的区别，尽管这些患者普遍是轻症状患者。

其次是主动方面: 服用这些药剂可能带来的危害性，特别是对于重症患者。关于这点，至少有一个组织报告了在试管中CQ的存在 增加了流感病毒的复制，另一组织还发现了CQ在感染了基孔肯雅病毒的短尾猕猴中增加了病毒血症。

羟氯喹CHLOROQUINE还有明显的毒性，特别是在心脏中，它能增加QT间隔（特别需要注意的是与大环内酯类药物的合用），而在眼睛里，它会导致不可逆的视网膜病变（原因是它的溶酶体堆积）。因此，直到拥有更大量的随机试验数据，尽管这些药物在临床上有希望，但我们仍对这些药物在新型冠状病毒患者中的作用持中立态度。

问: 麻省总医院是否参与了任何关于该药物的研究或试验？

Chivukula: 不出意料地, 麻省总医院和其他地方一样，对CQ和HCQ在新型冠状病毒患者中的研究有浓厚的兴趣，并且正在讨论在美国开展多中心试验。此外，世界卫生组织正在快速扩展它的多国联合试验的规模，其中的测试药剂就包括HCQ。最后，多项试验已经在多个国家（尤其是中国）招募了患者，并且可能很快就会发布数据。

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Translation of "Using Chloroquine to Treat COVID-19: Q&A with Raghu Chivukula, MD, PhD," published on March 27, 2020 in Advances in Motion.