Uso de la cloroquina para tratar el COVID-19: Preguntas y respuestas con Raghu Chivukula, MD, PhD

La droga conocida como la cloroquina recibió atención internacional este mes, después de que un pequeño estudio francés en 36 pacientes descubriera que los pacientes que tomaban el fármaco antipalúdico combinado con azitromicina eliminaban el virus más rápidamente que los pacientes de control. Esta noticia despertó el interés en torno a la droga que aumentó la demanda, pero muchos científicos se preguntan si este entusiasmo es prematuro.

En esta entrevista, el Dr. Raghu Chivukula, Doctor en Medicina y científico de la División de Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos de Massachusetts General Hospital, que dedica gran parte de su tiempo a estudiar la biología de los pulmones y los lisosomas (incluyendo el uso de la cloroquina en el laboratorio), explica lo que se sabe actualmente sobre la droga y su uso para tratar a los pacientes con el COVID-19.

P: Recientemente hemos escuchado noticias que promocionan la cloroquina como una "droga poderosa" para tratar el COVID-19. ¿Qué sabemos hoy sobre esta droga y el coronavirus?

Chivukula: Los coronavirus como el SARS-CoV-2 están envueltos, lo que significa que están recubiertos en un trozo de la membrana de la célula anfitriona y utilizan la endocitosis mediada por receptores para la entrada del virus. A través de este proceso, el virión infectado termina dentro de un compartimiento de membrana dentro de la célula (conocido como endosoma) del cual debe escapar para poder continuar con su acción virulenta. Este proceso de escape depende de la acidificación del endosoma y de la fusión con los lisosomas, que también requieren un pH bajo para su funcionamiento.

La cloroquina (CQ) pertenece a una clase de agentes conocidos como drogas catiónicas anfifílicas (DCA). Las DCA quedan atrapadas y altamente concentradas en compartimentos subcelulares acidificados como los endosomas, lisosomas y el aparato de Golgi. En virtud de estar atrapadas, las DCA pueden aumentar el pH e inhibir la función de las enzimas dentro de estos orgánulos. La interferencia de la CQ con el procesamiento endo-lisosómico de los antígenos probablemente explica sus actividades inmunosupresoras, y un mecanismo similar en las células infectadas viralmente proporciona una oportunidad para bloquear el escape y la replicación viral de los endosomas. De acuerdo con esta idea, se ha apreciado durante décadas que diversas DAC pueden interferir en la replicación de una diversa gama de virus envueltos, entre ellos la gripe, el virus del Ébola, el VIH, el dengue, el Zika y la hepatitis C in vitro.

P: ¿Por qué hay tanto interés en esta droga para tratar el COVID-19?

Chivukula: La mayoría de la evidencia que apoya el uso de la CQ en el COVID-19 proviene de estudios del SARS-CoV original que surgió en 2002. En los años siguientes, estudios básicos de virología establecieron que el SARS-CoV depende del escape endosómico y que su receptor (ACE2) requiere ser procesado en el aparato de Golgi, lo que hace de la CQ una droga racional para probar. Las investigaciones realizadas en el 2005 establecieron la eficacia de la CQ para inhibir la replicación del SARS-CoV in vitro y aportaron pruebas de que la acidificación endosómica alterada, así como la alteración de la glicosilación del ACE2, podrían ser las responsables. Otros grupos comunicaron datos similares.

Basándose en esos datos, Wang y sus colegas publicaron dos documentos en febrero y marzo de 2020 en los que se examinaban los efectos de la CQ y la hidroxicloroquina (HCQ, más ampliamente disponible y menos tóxica) en el nuevo SARS-CoV-2 in vitro. La CQ inhibe dramáticamente la replicación del SARS-CoV-2 a bajas concentraciones micromolares, mientras que la HCQ inhibe la replicación a ~10µM. Es importante, y sugiere un índice terapéutico razonable, que estas concentraciones sean al menos 10 veces más bajas que las dosis citotóxicas reportadas.

Si han estado siguiendo las noticias, probablemente vieron que el Presidente Trump expresó un gran interés por una terapia de combinación con hidroxicloroquina y azitromicina ("H y A", como él la acuñó). Esta combinación de drogas fue estudiada en un grupo muy pequeño de pacientes franceses, donde parecía aumentar las tasas de depuración viral nasal. Este estudio plantea varios problemas metodológicos importantes, entre ellos su pequeño tamaño, la falta de aleatoriedad, la falta de datos de qRT-PCR (particularmente en los controles), los probables falsos negativos en el conjunto de datos, la deserción de muchos pacientes tratados con HCQ que se han deteriorado clínicamente y la administración de azitromicina al ser necesaria. No obstante, estos datos sugieren la posibilidad de un efecto terapéutico y la necesidad de seguir estudiando.

P: ¿Cuáles son las posibles desventajas o reservas asociadas con el uso de esta droga?

Chivukula: Las reservas al entusiasmo por el uso de CQ/HCQ se dividen en dos grandes categorías:

La primera es pasiva: estas drogas podrían ser simplemente ineficaces, agotando la atención y los recursos de los tratamientos o ensayos alternativos y limitando los suministros para los pacientes que requieren HCQ para el control de la enfermedad reumatológica. Hay razones legítimas para ser escépticos sobre los posibles beneficios de estos medicamentos en los entornos clínicos, dado que los ensayos clínicos en otras infecciones virales no han sido muy prometedoras. La cloroquina no logró prevenir la infección de la influenza en un ensayo clínico y, en todo caso, aumentó la carga viral en un ensayo de VIH. En el caso concreto del COVID-19, en un pequeño ensayo se asignó recientemente al azar a 30 pacientes a HCQ o placebo y no se encontraron diferencias significativas en los criterios de valoración clínicos, aunque en general se trataba de pacientes ligeramente afectados.

La segunda es activa: la posibilidad de daños asociados a la administración de estos agentes, en particular a los enfermos graves. Con respecto a esto, al menos un grupo informó de un aumento de la replicación de la influenza in vitro en presencia de CQ y otro encontró que la CQ aumentaba la viremia en los macacos cynomolgus infectados con el virus de la Chikungunya.

La hidroxicloroquina también tiene toxicidades importantes, en particular en el corazón, donde puede aumentar el intervalo QT (lo que es especialmente preocupante si se administra conjuntamente con macrólidos), y en el ojo, donde puede causar una retinopatía irreversible (causada por su acumulación lisosómica). Por lo tanto, hasta que se disponga de datos de ensayos aleatorios más amplios, sigue habiendo dudas sobre la función de estos medicamentos en los pacientes con el COVID-19, a pesar de su promesa preclínica.

P: ¿Está Mass General involucrado en algún estudio o ensayo con esta droga?

Chivukula: No es de extrañar que haya un intenso interés en Mass General y en otros lugares por estudiar la CQ y la HCQ en los pacientes con el COVID-19, con discusiones en curso para desarrollar un ensayo multicéntrico en los Estados Unidos. Además, la Organización Mundial de la Salud está ampliando rápidamente el alcance de su ensayo multinacional llamado SOLITARITY, que incluye la HCQ entre sus agentes probados. Por último, en varios países (en particular en China) ya se han inscrito pacientes en algunos ensayos y es probable que pronto se publiquen datos al respecto.

 

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Translation of "Using Chloroquine to Treat COVID-19: Q&A with Raghu Chivukula, MD, PhD," published on March 27, 2020 in Advances in Motion.